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LES CANCERS DU SEIN HEREDITAIRES EN 1997

DES FACTEURS DE RISQUE NOMBREUX Dans la plupart des cas, on ne sait pas pourquoi une femme est atteinte d'un cancer du sein. Le facteur le plus important est l'âge, le risque de cancer du sein augmente en effet progressivement et de façon linéaire avec l'âge. D'autres facteurs peuvent intervenir, comme le nombre de grossesses, l'âge de survenue de la première grossesse, le nombre d'enfants, les estrogénes, la prise de pilule estroprogestative, l'âge des premières règles et l'âge de la ménopause. On a parlé aussi de l'environnement, du stress, des émotions, de la personnalité, des traumatismes physiques et de l'alimentation. Aucun de ces facteurs n'a un rôle suffisant pour compter à l'échelon individuel. L'HEREDITE EST AU PREMIER PLAN Pratiquement, le seul facteur de risque important de cancer du sein est le risque héréditaire. Ce risque est rare, on pense qu'il intervient dans 5 % des cancers du sein, soit une fois sur vingt. C'est pour cette raison que l'on a souvent dit que les cancers du sein n'étaient pas héréditaires. En fait, les formes héréditaires des cancers du sein sont connues depuis des siècles. Ce qui est nouveau, c'est que nous connaissons à présent certaines anomalies transmissibles, qui donnent ce risque très important. On considère qu'il y a un risque héréditaire lorsque, dans une famille, il y a au moins trois personnes atteintes de cancer du sein dans la même branche maternelle ou paternelle, ou deux personnes en cas de forme précoce (avant 40 ans) ou bilatérale. A l'examen des arbres, le phénotype " cancer du sein " est transmis de façon autosomique dominante. L'EXPLICATION BIOLOGIQUE Le risque est lié à une anomalie sur un des gènes qui servent normalement à la fonction mammaire. La mutation est survenue dans les générations antérieures puis transmise de génération en génération. Il s'agit d'un risque de cancer du sein, parfois associé à un risque de cancer de l'ovaire, mais il ne s'agit pas d'un risque d'avoir n'importe quel cancer. LES GENES Trois gènes de susceptibilité aux cancers du sein (ou de l'ovaire) sont connus actuellement : BRCA1 (breast cancer 1), BRCA2 et P53. Ce sont des gènes normaux. Le risque de cancer est lié à des mutations délétères de ces gènes qui entraînent des modifications (inactivation) des protéines. Le gène BRCA1 est localisé sur le bras long du chromosome 17 et le gène P53, sur le bras court du même chromosome. Le gène BRCA1 a été cloné en septembre 1994, sa fonction n'est pas encore précisément connue, une centaine de mutations ont pour l'instant été décrites. Le gène BRCA2 a été localisé sur le chromosome 13q12-13 en 1994. Des modifications du gène P53 (délétions ou mutations) sont très fréquemment impliquées dans la cancérogenèse humaine, elles conduiraient à l'inactivation d'une protéine inhibant la prolifération cellulaire. Le gène P53 intervient cependant de façon exceptionnelle dans les formes héréditaires, il est associé au syndrome de Li-Fraumeni (cancer du sein, sarcome, corticosurrénalome, leucémie). BRCA1 et BRCA2 seraient impliqués chacun pour 40 % des cancers du sein héréditaires. BRCA1 serait impliqué dans 80 % des associations cancer du sein et ovaire. Il s'agit d'une mutation constitutionnelle, c'est à dire que toutes les cellules de l'organisme contiennent le gène anormal. La mutation peut donc être recherchée à partir de l'extraction de l'ADN des lymphocytes circulants. Evidemment, pour une personne qui a une mutation constitutionnelle, le risque de la transmettre est de 50 %.

QUE FAIRE ? Actuellement, quand un risque héréditaire est soupçonné, nous proposons un prélèvement pour recherche de mutation chez une personne atteinte de cancer. Cette mutation peut être située n'importe où sur le gène, elle est donc souvent différente d'une famille à une autre. Des mutations ont cependant été décrites avec une particulière fréquence dans certaines populations (par exemple 185delAG chez les juifs Ashkénazes). Si on découvre une mutation dans une famille, on peut ensuite la rechercher chez les personnes apparentées qui n'ont pas de cancer. Les femmes qui n'ont pas l'anomalie ont un risque de cancer du sein standard calculé à 7 % pour la vie entière. Les femmes qui ont la mutation ont un risque qui peut aller jusque 90 % d'avoir au cours de leur vie un cancer du sein. Le risque de cancer de l'ovaire varie en fonction des cas, mais peut aller jusque 50 %. Dans l'état actuel des connaissances, nous n'avons pas de traitement qui permette d'éviter l'apparition d'un cancer du sein. Le dépistage des cancers du sein par une mammographie régulière entre 50 et 70 ans réduit la mortalité par cancer du sein de 30 % environ. Avant cet âge, le dépistage est possible, mais son utilité n'est pas démontrée. Pour les tumeurs de l'ovaire, des tests sont possibles (examen clinique, dosage du Ca 125, échographie pelvienne) mais ils ne sont ni sensibles ni spécifiques et sont déconseillés en dépistage de masse par tous les experts. QUEL DEPISTAGE ? Actuellement, pour les femmes qui appartiennent à une famille à risque héréditaire, et qui sont liées au premier degré (ou au deuxième degré par un homme) à une personne atteinte de cancer, nous proposons un dépistage annuel (examen clinique, mammographie ± échographie) à partir de l'âge de quarante ans ou à partir de cinq ans avant l'âge de survenue de la tumeur la plus précoce dans la famille. En cas de mutation connue dans la famille, il s'agit à l'évidence d'une prise en charge très spécialisée, compte tenu des multiples implications de ce diagnostic. La prise en charge individuelle peut en effet conduire à une chirurgie prophylactique ovarienne, voire mammaire. DANS LA REGION Au laboratoire d'oncologie moléculaire humaine du centre Oscar Lambret (LOMH), 22 mutations délétères de BRCA1 ont été découvertes dans 22 familles différentes parmi 84 étudiées. Sept d'entre elles étaient déjà décrites dans la littérature. Nous commençons dans ces familles à rendre des résultats de présence ou d'absence de mutation chez les apparenté(e)s qui le désirent, après avoir fait deux prélèvements indépendants et une consultation de psycho-oncologie Philippe Vennin et Jean-Philippe Peyrat Centre Oscar Lambret 29/11/97

Archives INTERMEDIC APICEM - 29 novembre 1997